Đầu tiên, các bộ gen của tế bào được liên kết với formaldehyde, "đóng băng" các liên kết giữa các lô-cut trong bộ gen.[7] Xử lý tế bào với 1-3% formaldehyde, trong 10-30 phút ở nhiệt độ phòng thí nghiệm là phổ biến nhất.[8] Sau đó, dùng endonuclease cắt chuỗi ADN thành nhiều đoạn xác định. Các loại EcoR1 hoặc HindIII thường được sử dụng cho mục đích này, cắt ADN thành các đoạn 4000bp. Cách này áp dụng ở người sẽ tạo ra khoảng 1 triệu đoạn.[8][9][10]

Bước tiếp theo là thắt nút dựa trên vùng lân cận. Điều này xảy ra ở nồng độ DNA thấp hoặc trong các nhân nguyên vẹn, đã được thẩm thấu với sự hiện diện của T4 DNA ligase, do đó sự thắt chặt giữa các đoạn tương tác liên kết chéo được ưu tiên hơn sự thắt chặt giữa các đoạn không liên kết chéo. Sau đó, khuếch đại các điểm nối liên kết bằng PCR.